Prof. Ines Liebscher: „Liczymy, iż nasz związek sprawi, że uszkodzone kości uda się odbudować”. Naukowcy z Lipska na tropie nowej terapii

Przez lata naukowcy wiedzieli, że receptor GPR133 ma związek z gęstością kości, ale nie rozumieli jaki. Teraz zespół profesor Ines Liebscher rozwiązał tę zagadkę – i znalazł cząsteczkę zdolną go aktywować. Cel? Zatrzymać osteoporozę i odbudować zniszczone kości. „Nadzieja polega na tym, że zidentyfikowaliśmy potencjalnie nowe podejście terapeutyczne, które mogłoby nie tylko zatrzymać utratę kości, ale faktycznie sprzyjać wzrostowi kości, wykluczając przy tym znane skutki uboczne obecnych leków” – mówi w rozmowie z Hello Zdrowie prof. Liebscher.

W hotelu jest recepcja, która odbiera gości i przekazuje informacje dalej. W komórce budującej kość jest receptor GPR133, który odbiera sygnały z zewnątrz i przekazuje je do wnętrza. Profesor Ines Liebscher lubi tę metaforę – upraszcza skomplikowaną biochemię do zrozumiałego obrazu.

Problem w tym, że przez lata nikt nie wiedział, jakie dokładnie sygnały GPR133 odbiera i co komórce przekazuje. Był to tzw. receptor osierocony – naukowcy wiedzieli, że istnieje (zidentyfikowano go w ludzkim genomie), ale jego funkcja pozostawała zagadką. Niedawno prof. Liebscher i jej międzynarodowemu zespołowi – 20 badaczom z Niemiec i Chin – udało się ją rozwikłać. Artykuł „The mechanosensitive adhesion G protein-coupled receptor 133 enhances bone formation”, opublikowany w czerwcu 2025 roku w „Signal Transduction and Targeted Therapy”, pokazuje, że GPR133 reaguje na siły fizyczne działające na kości.

Kiedy się poruszamy, kości doświadczają naprężeń. Na poziomie komórkowym oznacza to, że osteoblasty (komórki budujące kość) przesuwają się względem siebie. GPR133 na powierzchni jednej komórki wchodzi w interakcję z białkiem PTK7 na sąsiedniej komórce. To „pociąganie” zmienia kształt receptora, aktywuje go, uruchamia kaskadę sygnałową wewnątrz komórki. W efekcie komórka dostaje komunikat: buduj mocniejszą kość.

To eleganckie wyjaśnienie, dlaczego ćwiczenia fizyczne wzmacniają kości. Ale Liebscher i jej zespół poszli dalej. Chińscy współpracownicy – grupa Jin-Penga Suna z Shandong University – przeszukali komputerowo tysiące związków chemicznych i znaleźli AP503, cząsteczkę zdolną aktywować GPR133 farmakologicznie, bez potrzeby mechanicznego obciążenia.

Testy na zwierzętach przyniosły zaskakujące rezultaty. Po czterech tygodniach podawania AP503 myszy odzyskały wytrzymałość swoich kości. I nie chodziło tylko o zatrzymanie degradacji – związek odwracał już powstałe zmiany.

Czy to oznacza przełom dla ludzi? Zespół prof. Lienscher kontynuuje badania, sprawdzając, jak receptor funkcjonuje w innych narządach: w sercu, mięśniach, tkance tłuszczowej, by oszacować potencjalne działania niepożądane. Ale fundamentalne odkrycie już jest.

Agata Źrałko: Pani profesor, proszę wyjaśnić na początek w najprostszych słowach, czym jest receptor GPR133 i dlaczego jest tak ważny dla zdrowia kości?

Prof. Ines Liebscher: GPR to skrót od angielskiego określenia „G protein-coupled receptor”, czyli receptor sprzężony z białkiem G. O takich receptorach można myśleć jak o recepcji w hotelu. Receptor znajduje się przy wejściu do komórki i odbiera informacje z zewnątrz – różne cząsteczki i sygnały, w tym cząsteczki z macierzy zewnątrzkomórkowej, takie jak kolageny, które znajdują się między komórkami. Cząsteczki docierają do receptora i powodują, że ten „otwiera drzwi” – wywołują tzw. konformacyjną zmianę struktury. To oznacza, że kształt receptora zmienia się w obrębie błony komórkowej. Kiedy to następuje, białko G może wejść w reakcję z receptorem i przekazać informację do wnętrza komórki, zasadniczo mówiąc jej, co ma robić.

Receptory GPR oznaczone numerami są receptorami, o których wiemy, że istnieją, ale jeszcze nie rozumiemy, jakie sygnały odbierają z zewnątrz ani jakie sygnały przekazują do komórki. Nazywamy je receptorami osieroconymi – w pewnym sensie są trochę jak sieroty bez rodziców. GPR133 występuje w osteoblastach, czyli komórkach budujących kości, a także w osteoklastach, które kości rozkładają. Potrzeba obu typów komórek działających razem, aby przebudowywać kości i utrzymywać je w dobrej kondycji i sprawności.

Ten receptor pojawia się też w innych komórkach i narządach w całym organizmie, ale rola, którą zidentyfikowaliśmy w tym artykule – i która może być celem terapeutycznym w leczeniu osteoporozy – dotyczy konkretnie jego funkcji w kościach, w osteoblastach i osteoklastach.

Receptor GPR133 był już znany nauce. Co konkretnie odkrył pani zespół na jego temat, czego wcześniej nie wiedzieliśmy?

Zespół profesora Schöneberga z Instytutu Biochemii w Lipsku wykazał, w jaki sposób ten receptor oddziałuje z białkiem G i jaka kaskada sygnałowa za tym następuje. A zespół profesora Placantonakisa z Uniwersytetu Nowojorskiego pokazał rolę tego receptora w tworzeniu się glejaka wielopostaciowego. Ściśle współpracujemy z obydwoma zespołami przy innych powiązanych projektach.

W glejakach wielopostaciowych – nowotworach mózgu – komórki niosące ten receptor rosną, gdy zostaje on aktywowany. Mechanizm jest podobny do tego, co dzieje się w kościach, z tą różnicą, że tam prowadzi do wzrostu guza. W mózgu receptor nie powinien być wyrażany w zdrowych komórkach, więc ten mechanizm reprezentuje stan chorobowy. W kościach jednak właśnie to powinien robić receptor: jego zadaniem jest mówić osteoblastom, aby rosły i wzmacniały kość.

Później współpracowaliśmy z grupą zajmującą się glejakami wielopostaciowymi, aby zrozumieć, w jaki sposób receptor ulega aktywacji. Obecnie skupiamy się na roli receptora w kościach, ponieważ mechanizm aktywacji różni się w zależności od narządu, choroby i stanu fizjologicznego. Za każdym razem, gdy bada się konkretną tkankę, trzeba dokładnie ustalić, jak ona działa właśnie w tym miejscu.

AP503 to niewielka cząsteczka, która aktywuje receptor GPR133. Jak ją odkryliście?

Ta mała cząsteczka została odkryta przez naszych kolegów z Chin. Jin-Peng Sun i jego zespół są ekspertami w wizualizacji struktur białkowych, które wykorzystują do wirtualnego przeszukiwania wszystkich znanych ligandów z bibliotek związków chemicznych. W ten sposób zidentyfikowali AP503 wśród innych cząsteczek i wykazali, że to ona właśnie aktywuje GPR133. My użyliśmy AP503 do wzmocnienia wytrzymałości kości u myszy.

W materiałach prasowych o badaniu przeczytałam o „screeningu wspomaganym komputerowo”. Może pani wyjaśnić, na czym w praktyce polegało to przesiewanie komputerowe?

Komputer testował wszystkie związki, identyfikując te, które „dobrze pasują”. Następnie sprawdził te obiecujące kandydatury i testował je w hodowlach komórkowych, aby zweryfikować przewidywania.

Dlaczego znalezienie cząsteczki takiej jak AP503 było przełomem? Co robi takiego, czego nie potrafią inne leki na osteoporozę?

Problem z innymi bardzo skutecznymi lekami, takimi jak hormon przytarczyc, polega na tym, że działają tylko przez kilka lat. Potem następuje efekt odbicia i traci się skuteczność leczenia. To poważne ograniczenie.

Dla kobiet w okresie menopauzy dostępne są estrogeny, ale wiążą się one z ryzykiem wywołania nowotworu lub zakrzepicy.

Wstępne badania przeprowadzone w tym zakresie wskazują, że nasz związek może nie prowadzić do przebudowy tkanek, jak to ma miejsce w przypadku wywoływania nowotworów. Mamy więc nadzieję, że nasz związek będzie można stosować do wzmacniania kości bez wywoływania raka, ale potrzeba wielu badań kontrolnych, aby mieć tego pewność.

Co dzieje się w kościach, gdy AP503 aktywuje receptor GPR133? Rozumiem, że chodzi o równowagę między komórkami budującymi kość a tymi, które ją rozkładają. Jak dokładnie to wygląda?

Receptor reaguje na siły mechaniczne działające z zewnątrz komórki. Powszechnie wiadomo, że ćwiczenia fizyczne wzmacniają kości, ponieważ osteoblasty reagują na siły mechaniczne. Na poziomie komórkowym aktywność fizyczna przekłada się na ruch – komórki przesuwają się względem siebie, gdy przez kość przechodzi naprężenie. GPR133 wyrażany na osteoblastach wchodzi w interakcję ze swoim ligandem PTK7, kolejną cząsteczką błonową na sąsiednim osteoblaście. Kiedy kość się porusza i doświadcza sił ścinających, komórki przesuwają się względem siebie, co GPR133 wykrywa poprzez interakcję z PTK7. To „pociąganie” receptora zmienia jego strukturę w stan aktywny, co pozwala białku G związać się, ulec aktywacji i wysłać sygnały dalej. Te sygnały mówią osteoblastowi, aby rósł i aktywował enzymy potrzebne do mineralizacji kości. Nasz receptor zasadniczo instruuje komórkę, aby wykonała te zadania.

W publikacji przeczytałam, że AP503 nie tylko spowalnia utratę kości, ale faktycznie odwraca objawy osteoporozy u myszy. Czy to oznacza, że taka terapia mogłaby potencjalnie w przyszłości odbudować już uszkodzoną kość u ludzi?

Właśnie na to liczymy. W naszych eksperymentach pozbawiliśmy myszy wsparcia estrogenowego, a kiedy podaliśmy związek, odzyskały wytrzymałość kości, jakby estrogen był cały czas obecny.

Jednak proszę pamiętać, że to bardzo wczesny etap naszych badań – nie przetestowaliśmy jeszcze długoterminowych skutków. Testowaliśmy tylko cztery tygodnie braku estrogenu i tylko na myszach. Jak AP503 zadziała u ludzi? To zupełnie inny rozdział.

To zapytam inaczej. Czy przewidujecie, że kobieta, która już ma osteoporozę i kruche kości, mogłaby w przyszłości nie tylko zatrzymać postęp choroby, ale faktycznie odzyskać wytrzymałość kości, jaką miała przed chorobą?

Mamy nadzieję, że nasz związek może pomóc kościom odzyskać wytrzymałość i zapewnić dłuższy okres stabilności.

Nie testowaliśmy tego jednak jeszcze w zaawansowanej osteoporozie. Jak dotąd nasze modele myszy były dość młode – co prawda po usunięciu estrogenu zasymulowaliśmy stan zaawansowanego wieku, ale struktura ich kości wciąż była młoda. Nie wiemy, jaki jest potencjał regeneracji kości u starszych osób z bardzo zaawansowaną osteoporozą. To będzie trzeba zbadać.

Jaką nadzieję daje to badanie kobietom cierpiącym na osteoporozę? Co mogą z niego dziś wyczytać?

Nadzieja polega na tym, że zidentyfikowaliśmy potencjalnie nowe podejście terapeutyczne, które mogłoby nie tylko zatrzymać utratę kości, ale faktycznie sprzyjać wzrostowi kości, wykluczając przy tym znane skutki uboczne obecnych leków.

Muszę jednak podkreślić, że to badania na bardzo wczesnym etapie. Ale fundamentalne odkrycie – zrozumienie, jak działa ten receptor, i znalezienie cząsteczki, która go aktywuje – to ważny pierwszy krok.

Czy są jakieś konkretne grupy pacjentek, dla których ta terapia mogłaby być szczególnie przełomowa?

Terapia działa zarówno na samce, jak i samice myszy, więc z tego, co wiemy, mogłaby też działać na mężczyzn i kobiety. Pytanie, czy jest lepsza dla młodszych czy starszych pacjentów, ostatecznie sprowadza się do potencjału obecnych komórek kostnych do regeneracji i wzrostu. Nasz związek może tylko aktywować receptor znajdujący się na komórce. Im więcej osteoblastów można pobudzić do wzrostu i mineralizacji kości, tym większa będzie skuteczność tej terapii. Nie znamy potencjału regeneracji kości u osób starszych. To trzeba będzie zbadać.

Ile czasu może minąć, zanim terapia AP503 – jeśli w ogóle – trafi do pacjentów?

Skontaktowało się z nami wiele firm zainteresowanych rozwojem tej cząsteczki i ostatecznie doprowadzeniem jej do badań klinicznych na ludziach. Być może niektórzy z naszych partnerów będą kontynuować prace nad nią, a może inne grupy podejmą się tego zadania. Opublikowaliśmy wszystko, co wiemy – cząsteczka jest opublikowana, więc zasadniczo każdy może teraz wziąć te informacje, przekształcić je w lek i zacząć testować na ludziach.

My jednak kontynuujemy pracę nad tym receptorem. Wiemy, że występuje w innych narządach, i badamy, co tam robi, aby oszacować potencjalne działania niepożądane, których mogliby doświadczać pacjenci.

Kiedy podaje się AP503, nie można celować tylko w kości – substancja trafi w różne miejsca. Na pewno stosunkowo łatwo jest utrzymać ją z dala od mózgu. Wiemy jednak, że receptor jest również wyrażany w tkance tłuszczowej, mięśniach szkieletowych i jest związany z funkcją serca.

Tak naprawdę nie znamy roli GPR133 w tych narządach, ale to wszystko będziemy teraz badać. Będziemy kontynuować nasze badania krok po kroku, aby w pełni zrozumieć rolę tego receptora. Jestem pewna, że równolegle firmy zaczną badać tę cząsteczkę i próbować opracować na jej podstawie lek na osteoporozę. My jesteśmy naukowcami zajmującymi się badaniami podstawowymi – po prostu poszukujemy nowych odkryć.

Obecne leki na osteoporozę często mają poważne działania niepożądane. Czy AP503 wydaje się bezpieczniejszą alternatywą? Co wiemy na obecnym etapie badań?

Z naszych wstępnych badań wynika, że związek nie powoduje zmian w narządach, które mogłyby prowadzić do raka, ale należałoby to zbadać w odniesieniu do różnych rodzajów nowotworów. To coś, co musimy monitorować. Na podstawie tego, gdzie receptor jest obecny, wiadomo, które narządy należy zbadać. Dlatego na tym etapie oczywiście pozostajemy przy myszach i nie przeprowadzamy badań na ludziach.

Oczywiście ludzie są narażeni na znacznie więcej toksyn i związków rakotwórczych niż myszy. Myszy nie są narażone na toksyny, spaliny samochodowe ani przetworzoną żywność z różnymi dodatkami. Możliwe, że u ludzi mogłoby to wywołać nowotwór, który nie rozwinąłby się u myszy – ludzie są po prostu narażeni na wiele różnych kancerogenów. Nasze możliwości obserwacji są więc ograniczone.

Jeśli chodzi o skutki uboczne inne niż nowotwór, naprawdę musimy zrozumieć, jak receptor działa w innych tkankach. Obecnie aktywnie pracujemy nad tym zagadnieniem. Musimy oszacować, co stanie się z całym organizmem, a nie tylko z kośćmi, po aktywacji tego receptora za pomocą związku. Jeśli chodzi o problem utraty skuteczności terapii hormonem przytarczyc po kilku latach – również nie możemy tego jeszcze stwierdzić w przypadku AP503. Nie leczyliśmy zwierząt przez tak długi okres.

Przeczytałam w państwa badaniu, że AP503 ma również korzystny wpływ na mięśnie szkieletowe. Dlaczego to jest ważne w kontekście osteoporozy?

To, co utrzymuje kości w dobrej kondycji, to ruch, a ten idzie w parze z silnymi mięśniami. Mamy tu na myśli pacjentów, którzy doświadczają dłuższych okresów bezruchu. Może to dotyczyć zarówno młodych, jak i starszych osób z różnych przyczyn, np. długiego okresu rekonwalescencji po operacji. Dobrym przykładem mogą być też astronauci – ludzie w kosmosie nie podlegają standardowym siłom grawitacyjnym, więc również doświadczają znacznego bezruchu. Nasz związek mógłby potencjalnie przywrócić im siłę mięśni.

Ostatecznie jednak potrzebne są zarówno silne mięśnie, jak i silne kości. Jeśli nie można tego utrzymać poprzez aktywne ćwiczenia, związek taki jak ten może pomóc w powrocie do sprawności. Tak to sobie wyobrażamy. Nie chciałabym, aby był to lek, który ludzie musieliby przyjmować cały czas, ale raczej lek, który pomaga ludziom wrócić na właściwe tory.

Badanie powstało we współpracy z Shandong University w Chinach. Jak wyglądała ta współpraca?

Jak już mówiłam, nasi koledzy z Chin byli odpowiedzialni za odkrycie cząsteczki AP503 poprzez badania komputerowe. My następnie wzięliśmy ten związek i przetestowaliśmy, jak wpływa na receptor w kontekście kości.

Ja zajmuję się receptorami, a dodatkowo współpracowałam ze specjalistami od kości, m.in. z Martiną Rauner z Drezna, której była doktorantka Juliane Lehmann jest teraz badaczką w mojej grupie.

Co było dla pani największym wyzwaniem w tym projekcie badawczym?

Właśnie to, że nie jestem ekspertką od kości – zajmuję się receptorami. Zapuszczam się więc w bardzo wyspecjalizowane dziedziny, które nigdy nie były moją specjalnością. Przyglądam się np. układowi odpornościowemu, tkance tłuszczowej, sercu. Muszę więc znaleźć osoby, które mi pomogą. Które powiedzą „tak należy na to patrzeć” i pomogą przeprowadzić odpowiednie badania.

Dużo się uczę, ale każdy nowy projekt to dla mnie miejsce, w którym zaczynam od zera. Jako lekarz mam podstawową wiedzę na temat ogólnej fizjologii, ale nie jestem ekspertką w wyspecjalizowanych obszarach.

Jeśli AP503 okaże się skuteczny i trafi do aptek – jak będzie wyglądało leczenie osteoporozy za 10-15 lat w porównaniu z tym, jak wygląda dzisiaj?

Jeszcze tego nie wiemy. Musimy sprawdzić, czy AP503 jest w pełni bezpieczny. Nie chcemy wyleczyć jednej choroby, a potem wywołać inną. Firmy farmaceutyczne będą następnie musiały określić wykonalność podawania związku. Wspaniale byłoby mieć związek (AP503 lub jakikolwiek inny) za 10-15 lat, który zapewnia bezpieczną, trwałą opcję utrzymania i potencjalnego odzyskania wytrzymałości kości. Dzięki temu kobiety i mężczyźni mogliby pozostać silni i sprawni przez dłuższy okres swojego życia.

Prof. dr hab. med. Ines Liebscher – kieruje Katedrą Translacyjnych Badań nad Lekami i Transdukcji Sygnału w Centrum Biotechnologii i Biomedycyny na Uniwersytecie w Lipsku, gdzie pracuje w Instytucie Biochemii im. Rudolfa Schönheimera na Wydziale Medycznym.

Zajmuje się receptorami adhezyjnymi sprzężonymi z białkami G – białkami, które znajdują się na powierzchni komórek i odbierają sygnały z otoczenia, przekazując je do wnętrza komórki. Specjalizuje się w badaniu receptorów, których funkcja przez dziesięciolecia pozostawała tajemnicą, mimo że naukowcy wiedzieli o ich istnieniu w genomie człowieka.

Ukończyła studia medyczne na Uniwersytecie w Lipsku w 2010 roku, po czym uzyskała podwójny doktorat z medycyny (2011) i biochemii (2016), oba z najwyższą oceną summa cum laude. W 2018 roku uzyskała habilitację z chemii fizjologicznej i biochemii, a w 2024 roku – specjalizację lekarską w biochemii.

Prowadzi badania nad tym, jak receptory wpływają na zdrowie i choroby. Szczególnie interesują ją metabolizm, wytrzymałość kości, funkcje mięśni, układ odpornościowy i powstawanie nowotworów. Poszukuje również cząsteczek chemicznych zdolnych aktywować receptory.

Od 2022 roku jest członkiem zarządu międzynarodowego Adhesion-GPCR Consortium (Konsorcjum Badań nad Receptorami Adhezyjnymi GPCR), a od 2024 roku członkiem rady recenzentów Niemieckiej Fundacji Badawczej w dziedzinie biochemii. Należy do Niemieckiego Towarzystwa Biochemii i Biologii Molekularnej.