Przekształciła nowotwory w choroby przewlekłe. Prof. Dariusz M. Kowalski: „Immunoterapia to rewolucja, która zmieniła onkologię”

Jeszcze dekadę temu dla wielu pacjentów z zaawansowanym rakiem możliwości leczenia były bardzo ograniczone. Dziś, m.in. dzięki immunoterapii, część chorych żyje z nowotworem przez wiele lat. – Najbardziej spektakularną zmianę widzimy u chorych w stadium rozsiewu, czyli z przerzutami odległymi. Jeszcze niedawno mediana przeżycia wynosiła około 6 do 8 miesięcy, a odsetek rocznych przeżyć oscylował wokół 10 proc. Dzisiaj mediana przeżycia wynosi około 3 lat, a odsetek 5-letnich przeżyć przekracza 30 procent – o tym, jak immunoterapia zmieniła współczesną onkologię i dlaczego uznawana jest za jeden z największych przełomów ostatnich lat, rozmawiamy z prof. dr hab. n. med. Dariuszem M. Kowalskim, sekretarzem generalnym Polskiej Grupy Raka Płuca.

Jolanta Pawnik: Mija dekada, od kiedy immunoterapia zaczęła realnie zmieniać polską onkologię. Zacznijmy od wyjaśnienia, na czym polega to leczenie i w których nowotworach przyniosło największy przełom.

Prof. Dariusz M. Kowalski: Immunoterapia to całkowicie nowa klasa leków, nazywanych immunokompetentnymi lub lekami punktów kontrolnych układu immunologicznego, które jeszcze 10-15 lat temu nie były dostępne w codziennej praktyce klinicznej.

Nowotwory leczyliśmy oczywiście chirurgicznie i tak jest cały czas, była i nadal jest stosowana radioterapia jako leczenie miejscowe, a także, jako leczenie systemowe, chemioterapia i hormonoterapia. W mojej dziedzinie, czyli w leczeniu raka płuca, jeżeli chodzi o leczenie systemowe, praktycznie nie mieliśmy nic poza chemioterapią. Mniej więcej 15 lat temu pojawiły się dwie całkowicie nowe klasy leków. Pierwsza to leki ukierunkowane molekularnie na określone patogenne warianty genów. Druga to właśnie immunoterapia.

Odkrycie i wdrożenie leków immunokompetentnych było spektakularnym przełomem we współczesnej medycynie, bo dzięki nim w wielu przypadkach zaczęliśmy mówić o raku jako o chorobie przewlekłej, podobnie jak o nadciśnieniu, cukrzycy czy chorobie wieńcowej. Jeszcze niedawno, szczególnie w raku płuca, takie myślenie byłoby uznane za herezję, bo uchodził on za chorobę niemal zawsze śmiertelną. Nawet niski stopień zaawansowania wiązał się z bardzo dużym ryzykiem nawrotu.

Nie będzie zatem przesadą, jeśli powiemy, że immunoterapia jest rewolucją, która zmieniła onkologię?

Tak. To jest rewolucja, a nie ewolucja. Co ważne, te leki, stosowane między innymi w raku płuca, piersi, przewodu pokarmowego, gruczołu krokowego czy pęcherza moczowego, nie są klasycznymi lekami przeciwnowotworowymi i nie celują bezpośrednio w komórki nowotworowe. Ich działanie polega na reorganizacji naszego własnego układu immunologicznego, który nagle zaczyna widzieć „coś”, czego wcześniej nie rozpoznawał, czyli komórki nowotworowe. A kiedy już je zobaczy, zaczyna je eliminować.

Czyli dzięki immunoterapii organizm zaczyna sam rozpoznawać i zwalczać nowotwór? Na czym polega ten mechanizm?

W dużym uproszczeniu tak właśnie jest. Mechanizm działania układu immunologicznego polega na tym, że niezależnie od tego, czy mamy do czynienia z bakterią, wirusem, antygenem grzybiczym czy nowotworowym, układ odpornościowy stara się rozpoznać to coś, czego w zdrowym organizmie nie powinno być. Jeżeli widzi antygeny, czyli obce cząsteczki pojawiające się na powierzchni komórek, uruchamia mechanizmy, które mają je zniszczyć. Wydzielane są cytokiny, enzymy i wiele innych czynników odpowiedzialnych za odpowiedź immunologiczną.

W chorobie nowotworowej bardzo często dochodzi jednak do sytuacji, w której komórki nowotworowe zaczynają produkować substancje wyhamowujące aktywność układu odpornościowego. Aktywowane są tak zwane negatywne punkty kontrolne odpowiedzi immunologicznej, a do najważniejszych należą szlaki PD-1/PD-L1 oraz CTLA-4. Leki stosowane w immunoterapii uniemożliwiają takie ich działanie.

Odkrycie, że negatywne receptory można zablokować, okazało się strzałem w dziesiątkę, a za badania dotyczące roli PD-1 i CTLA-4 w regulacji odpowiedzi immunologicznej w 2018 roku przyznano Nagrodę Nobla. Zablokowanie tych receptorów sprawia, że układ immunologiczny zachowuje się tak, jakby zdjął czarne okulary – zaczyna „widzieć” epitopy antygenów nowotworowych, których wcześniej nie rozpoznawał, i niszczyć je tak, jak powinien był to zrobić od początku.

Najbardziej spektakularne efekty widać między innymi w raku płuca. Jak bardzo immunoterapia zmieniła rokowanie pacjentów?

W leczeniu raka płuca immunoterapia przechodziła kolejne etapy rozwoju. Najpierw była stosowana tam, gdzie po chemioterapii nie było już nic więcej do zaoferowania. Później weszła do leczenia pierwszej linii, czyli do terapii rozpoczynanej od razu u pacjentów w stadium rozsiewu raka, a dziś jest już implementowana także do leczenia radykalnego.

Najbardziej spektakularną zmianę widzimy u chorych w stadium rozsiewu, czyli z przerzutami odległymi. Jeszcze niedawno mediana przeżycia wynosiła około 6 do 8 miesięcy, a odsetek rocznych przeżyć oscylował wokół 10 procent. Dzisiaj mediana przeżycia wynosi około trzech lat, a odsetek pięcioletnich przeżyć przekracza 30 procent.

Zgodnie ze stosowanymi w Polsce programami lekowymi, w stadium rozsiewu immunoterapia może być stosowana samodzielnie, bez chemioterapii, u pacjentów z wysoką ekspresją białka PD-L1. Jeżeli ekspresja jest niższa, często łączymy immunoterapię z chemioterapią przez kilka cykli, a następnie kontynuujemy samo leczenie immunologiczne. Możliwe jest także zastosowanie podwójnej blokady immunologicznej, czyli dwóch leków jednocześnie. Opcji terapeutycznych jest dziś naprawdę dużo i, co ważne, pojawiły się one w bardzo krótkim czasie.

W jakich innych nowotworach immunoterapia również przyniosła przełom?

Wszystko zaczęło się od czerniaka i raka płuca, bo właśnie tam możliwości leczenia systemowego były najbardziej ograniczone. Dziś immunoterapia jest stosowana także w nowotworach przewodu pokarmowego, jelita grubego, raku piersi, raku nerkowokomórkowym, raku pęcherza moczowego. Bardzo dynamicznie rozwija się również ginekologia onkologiczna. Tak więc tych wskazań stale przybywa.

I to wszystko wydarzyło się w ciągu zaledwie 10 lat?

Nawet mniej. Żyjemy w bardzo szybkich czasach.

Czy immunoterapia jest leczeniem dla wszystkich pacjentów? Co ze skutkami ubocznymi?

Trzeba bardzo wyraźnie powiedzieć, że choć mamy dziś naprawdę świetne leki, to nie jest to przysłowiowa bajkowa „żywa woda”. To nie działa w ten sposób, że podajemy lek i następnego dnia pacjent wstaje zdrowy. Immunoterapia musi być zastosowana w odpowiednim momencie, chory powinien być w możliwie dobrej kondycji, ponieważ układ immunologiczny potrzebuje czasu, żeby odpowiedzieć na leczenie. Ogromne znaczenie ma także szybka i dobra diagnostyka: patomorfologiczna, obrazowa, molekularna i immunologiczna. Potrzebny jest też doświadczony ośrodek, który potrafi odpowiednio kwalifikować pacjentów, prowadzić terapię i reagować na działania niepożądane.

Oczywiście immunoterapia również może mieć skutki uboczne, bo żadna substancja czynna nie jest od nich całkowicie wolna. Natomiast u wielu pacjentów profil działań niepożądanych jest korzystniejszy niż w przypadku klasycznej chemioterapii, choć są to działania innego typu i wymagają doświadczenia w ich rozpoznawaniu.

Na koniec chciałabym pana poprosić o ostrożną prognozę, jak może wyglądać przyszłość immunoterapii i dzięki niej w ogóle onkologii?

Mam nadzieję, że nadal będziemy zaskakiwani możliwościami technologicznymi związanymi z immunoterapią. Coraz większe znaczenie ma szerokie profilowanie genomowe oraz wykorzystanie algorytmów sztucznej inteligencji, które mogą doprowadzić do bardzo spersonalizowanego leczenia.

Pojawią się zapewne kolejne leki działające na następne receptory regulujące odpowiedź immunologiczną, bo wiemy już, że receptorów hamujących jest więcej. Coraz większą rolę będą odgrywać także badania nad mikrośrodowiskiem nowotworu, angiogenezą oraz epigenetyką, czyli współzależnościami między produktami białkowymi organizmu i komórek nowotworowych. Dotąd analiza takich zależności była niezwykle trudna, ponieważ nie dysponowaliśmy narzędziami zdolnymi przetwarzać tak ogromne ilości danych. Dzisiaj coraz większą rolę zaczyna tu odgrywać sztuczna inteligencja.

Bardzo interesującym kierunkiem są także badania nad tak zwanymi „szczepionkami przeciwnowotworowymi”. Prowadzimy już badania kliniczne z udziałem terapii przygotowywanych indywidualnie dla konkretnego chorego. Pobierany jest materiał genetyczny i komórki nowotworowe, wykonywane są szerokie badania molekularne i genetyczne, identyfikowane są określone antygeny, a następnie tworzona jest szczepionka przypominająca mechanizm mRNA, znany ze szczepionek przeciw COVID-19. To działa tak, że jeżeli po pewnym czasie pojawi się nowotwór o podobnym profilu antygenowym, układ immunologiczny będzie już przygotowany, aby go rozpoznać i zniszczyć. To niezwykle interesujący kierunek rozwoju i takie badania kliniczne już prowadzimy również w Polsce.

Prof. dr hab. n. med. Dariusz M. Kowalski – sekretarz generalny Polskiej Grupy Raka Płuca, kierownik Oddziału Zachowawczego Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Narodowego Instytutu Onkologii-Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie.

Prof. Dariusz M. Kowalski jest jednym z kilku wybitnych ekspertów, którzy zaangażowali się w kampanię „Sztuka Życia” Fundacji Zdrowego Postępu. Jej celem jest zmiana narracji wokół raka. To projekt, który łączy postęp medycyny, siłę ludzkich historii i ich twórczą interpretację, by pokazać, jak realnie zmienia się życie pacjentów i jak wiele znaczą dziś nowoczesne terapie onkologiczne, takie jak immunoterapia. Historiom tym towarzyszy poradnik w formie 30 pytań i odpowiedzi nt. immunoterapii zebranych z oddziałów onkologicznych w Polsce, a także projekt artystyczny – studenci stworzyli projekty inspirowane rozmowami z bohaterami kampanii. Więcej o projekcie na stronie fundacji.