Polka w Kalifornii zbada klucz do nowych terapii. „Układ endokannabinoidowy nie powstał po to, by reagować na związki zawarte w marihuanie”

Moduluje ból, nastrój, apetyt, sen i odporność. Układ endokannabinoidowy robi to dzięki milionom lat ewolucji, ale jego działanie wciąż owiane jest tajemnicą. Dr Natalia Małek-Chudzik z Politechniki Wrocławskiej szykuje się właśnie do wyjazdu do Kalifornii, gdzie będzie badać ten ważny, a zarazem mało znany system regulacyjnych ludzkiego organizmu. W wywiadzie wyjaśnia, dlaczego zrozumienie działania receptorów endokannabinoidowych może być kluczem do przyszłości medycyny.

Wyobraź sobie, że w twoim ciele istnieje układ, który wie, kiedy odczuwasz ból, stres czy stan zapalny, i automatycznie uruchamia mechanizmy naprawcze. Układ endokannabinoidowy dokładnie to robi – działa jak wewnętrzny system zarządzania kryzysowego, przywracając równowagę wszędzie tam, gdzie jest zakłócona.

Dr Natalia Małek-Chudzik z Politechniki Wrocławskiej, która wkrótce będzie badać ten system w jednym z najlepszych laboratoriów świata, tłumaczy, dlaczego ECS może być przyszłością personalizowanej medycyny. I dlaczego jego znajomość powinna być podstawą edukacji każdego lekarza.

Agata Źrałko, Hello Zdrowie: Czy mogłaby pani w prostych słowach wyjaśnić, czym jest układ endokannabinoidowy i dlaczego jest tak ważny dla naszego zdrowia?

Dr Natalia Małek-Chudzik: Układ endokannabinoidowy, czyli ECS, to sieć receptorów i enzymów, które możemy wyobrazić sobie jako wewnętrzną „maszynę” syntetyzującą i rozkładającą związki zwane endokannabinoidami. Do głównych endokannabinoidów zaliczamy anadamid (AEA) oraz 2-arachidonoiloglicerol (2-AG). To dość skomplikowany, rozległy układ molekularny, który znajduje się w wielu tkankach i komórkach naszego ciała w różnym zagęszczeniu.

Jakie obszary zdrowia reguluje ECS?

Receptory endokannabinoidowe znajdują się niemal wszędzie – w mózgu, narządach, tkankach łącznych, mięśniach, układzie pokarmowym, komórkach odpornościowych, skórze i kościach. Ten układ tworzy tzw. efekt otoczenia, z angielskiego entourage effect – moduluje działanie innych układów w organizmie. Może regulować nieskończoną liczbę systemów. Oczywiście ich zagęszczenie i rozmieszczenie różnią się pomiędzy tkankami i narządami, co wpływa na różne działanie tego układu.

W układzie endokannabinoidowym współistnieją receptory typu pierwszego (CB1) i drugiego (CB2). Receptory CB1 znajdują się głównie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) w bardzo dużym zagęszczeniu, ale także w komórkach tłuszczowych układu pokarmowego czy w mięśniach szkieletowych. Za to receptory CB2 znajdują się przede wszystkim w komórkach immunologicznych, więc uczestniczą w odpowiedzi immunologicznej organizmu.

Którym receptorom przygląda się pani w swoich badaniach?

Moje badania dotyczą głównie działania układu immunologicznego w ośrodkowym układzie nerwowym, tym samym skupiam się głównie na receptorach CB2. Receptory CB2 występują w bardzo małych ilościach w neuronach, dlatego leki, które na nie działają, nie wywołują niepożądanych efektów ze strony mózgu i układu nerwowego. To czyni je bardzo obiecującym celem dla nowych terapii.

Układ endokannabinoidowy to temat, który praktycznie nie pojawia się w polskich ogólnopolskich mediach. Dlaczego ECS, który został odkryty w 1988 roku, wciąż pozostaje nieznany?

Moim zdaniem składa się na to kilka przyczyn. Po pierwsze, nie odkryto jeszcze przełomowego leku, który oddziaływałby na ten system – jak na przykład odkrycie morfiny, która działając przez receptory opioidowe, pozostaje najlepszym lekiem przeciwbólowym. Dodatkowo na ECS działają związki, w tym THC, zawarte w roślinach rodzaju Cannabis, z których produkowana jest marihuana. I tak na zasadzie skojarzeń badania nad ECS są łączone ze spożyciem nielegalnej substancji. W efekcie tworzy się czarny PR i przeświadczenie, że o układzie endokannabinoidowym nie powinno się pisać w mediach.

To nielogiczne podejście. Przecież endorfina, hormon szczęścia, jest częścią układu opioidowego, który też może być kojarzony z narkomanią. Dlatego chciałabym szczególnie podkreślić: układ endokannabinoidowy nie wyewoluował w naszych organizmach po to, żeby odpowiadać na związki zawarte w marihuanie. Ma on ważne zadanie w naszym organizmie i można projektować dla niego leki o innych mechanizmach działania niż THC.

W bazie PubMed jest blisko 15 tysięcy publikacji o układzie endokannabinoidowym, z czego 86 było realizowanych przez polskich naukowców. To dużo, mało?

Owszem, układ został odkryty pod koniec lat 80., ale badania na skalę światową ruszyły dopiero w latach dwutysięcznych. W świecie nauki 25 lat to stosunkowo niewiele. Wspomniany przeze mnie wcześniej układ opioidowy jest badany dwukrotnie dłużej.

Dodatkowo badania nad ECS są wciąż niedofinansowane. Brakuje długofalowych, wieloośrodkowych i szeroko finansowanych projektów. Niestety badania nad ECS mają kilka niechlubnych przypadków tragicznego końca prób klinicznych, gdzie już na końcowym etapie badań okazywało się, że dany lek nie może być wprowadzony do leczenia ze względu na pojawienie się poważnych efektów niepożądanych.

Na szczęście liczba badań nad ECS ciągle rośnie i świat nauki uczy się na swoich błędach. Dzisiaj już wiemy, że układu nie należy blokować w jednym miejscu, ponieważ charakteryzuje się on dużą plastycznością – zmiana w jednym obszarze działania układu może przekładać się na inne, niekoniecznie pożądanie zmiany w jego działaniu. Trzeba szukać takich związków lub kombinacji związków, które będą działały na kilka celów molekularnych, czyli przykładowo hamowały kilka enzymów lub oddziaływały z enzymami i receptorami jednocześnie. To jest tak zwane podejście polifarmakologiczne. Prowadziłam badania poświęcone temu zagadnieniu w ramach swojego doktoratu pod opieką prof. Katarzyny Starowicz w Instytucie Farmakologii Polskiej Akademii Nauk im. Jerzego Maja w Krakowie.

Co zatem powinniśmy wiedzieć o swoim układzie endokannabinoidowym?

Że jest to układ, który jest wrażliwy na zaburzenie równowagi, a jej przywrócenie może być bardzo trudne. Równowaga w ECS może zostać zaburzona przykładowo przez stan zapalny, który powoduje stres na poziomie komórki. Endokannabinoidy powstają de novo, czyli na żądanie, i mają za zadanie przywrócić równowagę. Jednak, gdy stres komórkowy się przedłuża, ECS przestaje działać prawidłowo, co może prowadzić do stanów patologicznych.

Badania nad ECS u ludzi utrudnia fakt, że liczba i rozmieszczenie receptorów CB1 oraz CB2 różni się u każdej osoby. Tak samo jak ilość i wydajność enzymów tworzących ten system. Wiemy też, że z wiekiem układ endokannabinoidowy słabnie. Po prostu słabiej reaguje. W organizmie jest coraz mniej związków endogennych, są coraz słabiej syntetyzowane na żądanie. Niektóre badania wskazują, że wygaszenie działania tego układu może być bezpośrednio związane ze starzeniem się organizmu.

Czy istnieją zatem naturalne sposoby wspierania układu endokannabinoidowego przez dietę, aktywność fizyczną czy styl życia, o których warto wiedzieć?

Niestety, to bardzo słabo zbadany obszar. Nie robi się badań populacyjnych, więc nie można przygotować np. spersonalizowanej terapii opartej o odpowiednią dietę.

Są pewne przesłanki teoretyczne. Endokannabinoidy to związki lipidowe, więc zwiększenie podaży kwasów omega-3 i omega-6 może teoretycznie wpłynąć na ich pulę w organizmie. Jednak konkretnych badań w tym zakresie nie ma za wiele.

Trzeba też pamiętać o jednej kluczowej rzeczy: jeśli organizm działa dobrze i człowiek jest zdrowy, to układu endokannabinoidowego tak naprawdę nie powinno się ruszać. To układ modulujący – działa wtedy, gdy jest potrzebny. Dlatego korzystanie z używek u zdrowych osób może go rozregulować.

Czyli sięganie po CBD czy THC wcale nie wspiera naturalnego funkcjonowania układu endokannabinoidowego?

„Profilaktyczne” branie CBD ciągle nie jest dobrze zbadane. Stosowanie CBD jest generalnie bezpieczne dla zdrowia, jednak warto wybierać produkty ze sprawdzonych i certyfikowanych źródeł. Trzeba też pamiętać, że CBD nie jest substancją obojętną i nie należy go brać bez wskazań do jego stosowania.

Warto tu również dopowiedzieć jedną kwestię: nie trzeba się obawiać, że jednorazowe czy krótkotrwałe zażywanie CBD lub marihuany medycznej (gdy są ku temu wskazania) rozreguluje ECS. Problemem jest długotrwałe korzystanie z takich substancji, np. podczas uzależnienia. Rozregulowany układ może prowadzić do rozwoju wielu schorzeń.

Jakich?

Szeregu chorób neurologicznych, immunologicznych oraz metabolicznych. Od przewlekłych zespołów bólowych, przez choroby autoimmunologiczne, zaburzenia funkcjonowania jelit i układu immunologicznego – co oznacza większą podatność na zakażenia bakteryjne i wirusowe – po problemy psychiczne, takie jak depresja czy stany lękowe.

Ponieważ największe zagęszczenie receptorów kannabinoidowych znajduje się w ośrodkowym układzie nerwowym, u osób przewlekle stosujących kannabinoidy największe zmiany zachodzą właśnie tam. Pojawiają się problemy z pamięcią i poznawaniem.

Należy jednak pamiętać, że medyczna marihuana w Polsce jest przepisywana przez lekarzy nie bez powodu – może pomóc, np. chorym na padaczkę lekooporną lub stwardnienie rozsiane. Bardzo dobrze wpływa na pacjentów onkologicznych: oprócz działania przeciwbólowego, wspomaga pacjentów w terapii zwiększając łaknienie i zmniejszając wymioty, tak często będące efektem niepożądanym terapii onkologicznej.

Czy istnieją biomarkery, które pozwalają ocenić, jak dobrze funkcjonuje czyjeś ECS?

Niestety takie markery nie są jeszcze stosowane w praktyce diagnostycznej. Można zbadać poziomy endokannabinoidów w określonej tkance, a także ekspresję receptorów kannabinoidowych lub aktywność enzymów. Jednak są to badania czysto akademickie, które mają na celu określenie udziału ECS w różnych schorzeniach, a nie diagnozowanie pacjentów. Przyznam, że test diagnostyczny tego typu byłby bardzo ciekawym narzędziem klinicznym. Mógłby wiele powiedzieć o dobrostanie naszego organizmu. Może w przyszłości taki się pojawi?

Czy istnieją już konkretne terapie wykorzystujące modulację układu endokannabinoidowego? I są dostępne dla pacjentów?

Obecnie – nie. Wszystkie związki, które modulują układ endokannabinoidowy, były badane tylko na etapie przedklinicznym. Niektóre z nich nie przeszło prób klinicznych. Jeden został wycofany ze względu na profil działań niepożądanych.

Medyczna marihuana też nie moduluje układu endokannabinoidowego. Ona dostarcza związki, które oddziałują na receptory kannabinoidowe, więc „zastępują” działanie tych endogennych. To są dwie różne rzeczy.

W jaki sposób pani zainteresowała się układem endokannabinoidowym?

Moja przygoda z badaniami nad układem endokannabinoidowym rozpoczęła się podczas wspomnianego już doktoratu w laboratorium profesor Katarzyny Starowicz. Po obronie doktoratu zajęłam się inną tematyką, ale na zawsze pozostał mi sentyment do tych badań. Dwa lata temu pojechałam na konferencję, gdzie spotkałam się z naukowcami ze środowiska badań nad ECS. Jedną z tych osób był profesor Piomelli, do którego wybieram się niedługo na staż – na Wydział Medyczny Uniwersytetu Kalifornijskiego. To jeden z najważniejszych i najbardziej zasłużonych badaczy nad ECS. Wspólnie opracowaliśmy projekt, który ma na celu zobrazowanie zmian zachodzących w ECS podczas rozwoju przewlekłego bólu pooperacyjnego.

Wyjazd odbędzie się w ramach programu im. prof. Franciszka Walczaka Narodowej Agencji Wymiany Akademickiej, który wspiera mobilność naukowców pracujących w Polsce i umożliwia krótkoterminowe wyjazdy zagraniczne.

Jakie są największe wyzwania metodologiczne w badaniu ECS? Czy badania są skomplikowane?

Praca z układem endokannabinoidowym nauczyła mnie pokory. Jeśli wydaje mi się, że coś wiem na pewno, to pewnie coś pominęłam (śmiech). Jak wspomniałam, to bardzo skomplikowany układ – jeśli ingerujemy w jedną jego część, możemy się spodziewać, że inna również się zmieni, czego się nie spodziewaliśmy.

Metodologia, którą teraz wykorzystuję, czyli obrazowa cytometria masowa, może tutaj bardzo pomóc. Zastosowanie przeciwciał znakowanych metalami rzadkimi pozwala zobaczyć lokalizacje kilkudziesięciu białek w jednym skrawku tkanki równocześnie.

W przypadku układu endokannabinoidowego, gdzie mamy do czynienia z dużą liczbą enzymów i receptorów, obrazowa cytometria masowa jest idealnym narzędziem. Może nam powiedzieć dużo więcej niż wcześniej stosowane techniki i umożliwić zbadanie zależności między komórkami osiadającymi różne białka, enzymy i receptory systemu endokannabinoidowego.

Wspomniała pani, że układ endokannabinoidowy wpływa na system immunologiczny, neuroplastyczność, metabolizm… Czy nie powinniśmy zatem zmienić podejścia do edukacji medycznej, żeby już studenci uczyli się o ECS oraz jego znaczeniu dla prawidłowego funkcjonowania organizmu?

Myślę, że jest dużo do zrobienia w tym temacie. Warto zaznaczyć, że w Polsce brak podręcznika akademickiego poświęconego układowi endokannabinoidowemu. Bardzo przydatne byłoby też zmodyfikowanie podręczników i programów nauczania, aby poszerzać wiedzę o ECS. Co prawda studiowałam już jakiś czas temu i nie wiem, czy nastąpiły tu w ostatnim dziesięcioleciu istotne zmiany, ale przez całe swoje studia – a skończyłam biotechnologię i farmację – nie słyszałam o układzie endokannabinoidowym. Spotkałam się z nim dopiero na doktoracie.

Gdyby jutro stanęła pani przed Komisją Zdrowia i miała pięć minut na przekonanie członków komisji do sfinansowania badań nad ECS – jakich argumentów by pani użyła?

Z pewnością wróciłabym do tematu edukacji zarówno profesjonalistów, jaki i społeczeństwa. Jeśli nie poszerzymy wiedzy na temat układu endokannabinoidowego, to nie będziemy w stanie wykorzystać jego potencjału. Ponieważ stosunkowo niewiele osób prowadzi badania w tym zakresie, istnieje ryzyko, że przeoczymy coś istotnego.

Drugim ważnym argumentem jest fakt, że układ endokannabinoidowy nie powstał po to, by reagować na związki zawarte w marihuanie. Posiada on w naszym organizmie ważne funkcje, o których należy mówić i które trzeba badać.

Dodatkowo powinniśmy rozwijać badania nad układem endokannabinoidowym także dlatego, że mamy w Polsce czołowych naukowców w tej dziedzinie i należy ten potencjał jak najlepiej wykorzystać.